اسفراين قبل از اسلام: ناحيه اسفراين مانند ساير بلاد خراسان جزء اولين مراكز جمعيتي است كه اقوام آريايي پس از ورود به ايران در آن سكني گزيدند. در زمان اشكانيان اسفراين از روستاهاي مهم ابرشهر يا نيشابور امروز بوده است.

اسفراين در دوره اسلامي تا حمله مغول: بلاذري فتح اسفراين را توسط مسلمانان را در عهد عثمان گزارش نموده و مي گويد: اسفراين پس از تسلط اعراب و حتي در زمان آنها بسيار آباد بوده است.

اسفراين در دوره سلجوقيان: اسفراين مورد حمله و تهاجم غزها قرار گرفت در زمان سلطان سنجر (548ه-ق)غزان پس از غارت جوين روانه اسفراين گرديدند و اينجا را غارت كرده و ويران نمودند، مردمش را كشتند  و در اين كشتار نيز زياده روي كردند تا اينكه شهر به كلّي ويران شد.

اسفراين در دوره حمله مغول: در نيمه اول قرن هفتم هجري مغول ها به سوي خراسان حمله ور شدند و لشكريان از نيشابور گذشته، قوچان و اسفراين و دامغان را به قتل و غارت كشيدند. پس از اينكه مغول ها خرسان را در نوريدند ملك بهاءالدين را به اميري اسفراين، بيهق و جوين و ... منصوب نمودند.

اسفراين در دوره تيموريان: در اواخر قرن هشتم هجري تيموريان بر ايران تاختند و بتدريج تمام ايران را اشغال كردند و در حمله به اسفراين روي به حصار آوردند و به طرفتة العين حصار را گرفته و ويران كردند و خلقي بسيار كشتند و پس از قتل عام شهر اسفراين و تصرف قلعه  شهر راهي مازندران شدند.

اسفراين در دوره صفويه: مذهب شيعه دوازده امامي كه در زمان سربداران در اسفراين معمول شده بود در دوران صفويه رسميت يافت. اگرچه در اين دوره پادشاهان صفوي براي دفع شر ازبكها تلاش فراوان بكار بردند بطور كلي توفيقي براي ريشه كن كردن آنان نصيبشان نشد در نتيجه تيره روزي اسفراين كه بر اثر حمله مغول و بعد حمله تيموريان آغاز شده بود در دوره صفويه نيز ادامه يافت.